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Eine Gruppe von langjährigen Freundinnen macht einen Road Trip. Abby (Amy Poehler), Naomi (Maya Rudolph), Rebecca (Rachel Dratch), Catherine (Ana Gasteyer), Val (Paula Pell) und Tammy (Tina Fey) sind schon lange befreundet, haben sich aber etwas auseinandergelebt. Nun, da ein 50. Geburtstag gefeiert, an die alten Zeiten angeknüpft und sich vom Alltag erholt werden soll, reisen die Frauen nach Napa Valley – ins berühmteste Weinanbaugebiet Kaliforniens. Doch in der Clique brechen alte, nicht gelöste Probleme wieder auf und sorgen für Stress zwischen den Freundinnen. Es hat nicht lange gedauert, bis die Frauen aneinandergeraten sind – Wein, an dem kein Mangel herrscht, lockert ja bekanntlich die Zunge. Was ein vergnüglicher Geburtstagstrip werden sollte, wird von der Frage überschattet, ob man überhaupt noch miteinander befreundet ist…