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Aunque tenga la apariencia de un adolescente normal y corriente, John Smith (Alex Pettyfer) es en realidad un extraterrestre que vive entre los humanos. Su principal obsesión es ocultarse de unos enemigos que quieren matarle igual que ya han hecho con otros tres alienígenas; de ahí que John sea consciente de que él es el número cuatro y busque la protección que le brinda Henri, su guardián (Timothy Olyphant). Tras pasar por varias ciudades en una huida que no parece tener fin, John llega hasta una pequeña localidad de Ohio. Allí no sólo tendrá que hacer frente a sus enemigos, sino también a su primer amor (Dianna Agron). Además, el chico experimentará la capacidad sobrenatural para ejercer nuevos poderes y tomará contacto con los otros tres seres que no pudieron escapar a su fatídico destino.