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En décembre 1935, le célèbre train de l'Orient-Express quitte Istanbul à destination de Calais, qu'il atteindra au terme de trois jours de voyage. Pressé de rentrer à Londres, Hercule Poirot, le détective belge, a pu trouver une place au tout dernier moment. Le train s'ébranle. L'un des passagers, Ratchett, un riche Américain, vient trouver Hercule Poirot et lui raconte qu'une terrible menace pèse sur sa propre personne. Au matin, Ratchett est retrouvé mort, le corps lardé de coups de couteau. L'assassin est forcément parmi les voyageurs puisque le wagon à destination de Calais est verrouillé et séparé du reste du train. C'est alors qu'Hercule Poirot entre véritablement en scène, à la recherche du moindre indice qui lui permettrait de retrouver la trace du meurtrier…