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Mars 1992, Chicago. Richard Kimble est un chirurgien vasculaire renommé. Au sortir d'une intervention chirurgicale, le praticien rentre chez lui et découvre avec stupeur le cadavre de son épouse, Helen, qui vient d'être assassinée à leur domicile. Accusé du meurtre par la police de Chicago. Les policiers, doutant de la véracité de son témoignage, l'inculpent pour homicide, avec pour mobile le fait que Kimble est le seul héritier de la fortune de sa femme. Le tribunal le condamne à la peine capitale. Lors de son transfert vers le lieu de son incarcération, le bus pénitentiaire est la cible d'une tentative d'évasion de la part de certains prisonniers. Réussissant à s'échapper du bus, Kimble en profite pour disparaître dans la nature. Les fugitifs sont pris en chasse par l'ensemble des forces de police de l'État et plus spécialement par l'équipe d'enquêteurs de l'unité des marshals des États-Unis de Chicago, dirigée par le marshal Samuel Gerard.