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Quando a sua nave se despenha o capitão Charles 'Chuck' Baker não sabe onde está. Julga que chegou a um novo planeta desabitado e espeta a bandeira dos Estados Unidos, antes de se aperceber que, afinal, não está sozinho. À sua volta estão os perplexos habitantes verdinhos do Planeta 51! Em pânico, foge dos estranhos seres, igualmente assustados com a chegada deste “alien”. Refugiando-se no planetário, conhece LEM, e, após um desastroso primeiro encontro - o que acontece sempre que um “alien” vê outro “alien” – tornam-se amigos. LEM aceita ajudar Chuck a voltar para a sua nave antes que esta regresse à Terra sem o seu proprietário, mas, para isso, terão que despistar o paranóico exército do Planeta 51, determinado a capturar Chuck. LEM, os seus amigos Skiff, Neera, Eckle e Glar, um agitado mas fiel robot-explorador chamado Rover e ainda diversos soldados do Planeta 51 (cujo cérebro mais parece ter desertado para um outro planeta…), tudo farão para chegar a tempo à nave!